A respiração é regulada por dois sistemas neuronais distintos, mas inter-relacionados: o comportamental ou voluntário e o metabólico ou automático.

O sistema voluntário (tálamo e córtex cerebral) coordena a respiração relativamente a várias atividades motoras complexas, que utilizam os pulmões e a parede torácica (ex. deglutição). As suas fibras eferentes deslocam-se nos feixes extrapiramidais e fazem sinapse com os neurônios motores dos músculos da respiração.

A hiperventilação voluntária é possível até um determinado estado de alcalose. Quando a PaCO² diminui acentuadamente, os músculos da mão e do pé começam a entrar em contração tetânica (espasmo carpo pedal). Este espasmo muscular pode generalizar-se e paralisar os músculos da respiração. A hipoventilação voluntária é mais difícil. O tempo possível de sustentação da ventilação depende de vários fatores, tais como, a PaCO² e a PaO². Uma hiperventilação prévia prolonga o período de apneia voluntária, especialmente se for inspirado ar com uma pressão parcial de oxigênio elevada. Contudo, existem outros fatores e mecanismos envolvidos nesta regulação que, ainda, não estão completamente esclarecidos.

O sistema automático regula a ventilação mantendo a homeostasia do meio interno. Os centros respiratórios automáticos localizam-se na ponte e no bolbo raquidiano, e são responsáveis pela origem e duração dos ciclos respiratórios. As suas fibras eferentes para os neurônios motores deslocam-se pela via piramidal.


As fibras nervosas que medeiam à inspiração convergem nos neurônios motores do nervo frênico e nos neurônios motores dos nervos intercostais externos. As fibras nervosas responsáveis pela expiração ativa convergem, principalmente, nos núcleos motores dos nervos intercostais internos. As vias motoras descendentes ativam os músculos agonistas e inibem os músculos antagonistas, simultaneamente – inervação recíproca. Isto é, os neurônios motores dos músculos expiratórios estão inibidos enquanto aqueles que inervam os músculos inspiratórios estão aditivados e vice-versa. 


A única exceção é a existência de um pequeno número de axônios do nervo frênico que mantêm a sua atividade por um curto período de tempo após a inspiração. A função destas eferências pós-inspiratórias é vencer a elasticidade das fibras pulmonares proporcionando movimentos respiratórios suaves.